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恩拉霉素市场与技术发展状况
POST TIME:2014/02/06 09:58:37
 
 
一、概况
    恩拉霉素(Enramycin)是由土壤中分离出来的放线菌Streptomyces fungicidiousNO.B5477发酵产生的一种由不饱和脂肪酸和十几种氨基酸结合成的多肽类抗生素。该药于1966年由日本武田药品工业株式会社研发,1974年在日本正式注册,其后在许多国家被注册和广泛使用。1993年,我国农业部批准该药在我国注册。2005年,国内生产企业与美国先灵葆雅动物保健品有限公司(Schering Plough AnimalHealth Corp.)开始合作生产恩拉霉素预混剂。它对革兰氏阳性菌有很强的抑制作用,长期使用后不易产生抗药性。它能改变肠道内的细菌群落分布,有利于饲料营养成份的消化吸收,促进动物增重和提高饲料利用率,因此被世界上许多国家推荐作为抗生素促生长剂。恩拉霉素不易被吸收,故残留畜禽体内较少。建议肉鸡饲料每吨添加1-10克(效价),仔猪料添加2.5-20克/吨。产蛋期禁用,无停药期的规定。
    恩拉霉素为多肽类抗生素,其抗菌作用机理是抑制细菌细胞壁的合成。恩拉霉素对革兰氏阳性菌有很强的活性,特别是对肠道内的有害梭菌有很强的抑杀作用,对革兰氏阳性菌的最小抑菌浓度(MIC)为0.39~3.12g/ml。恩拉霉素还可通过抑制肠道中有害细菌的生长和繁殖来改变肠道内的菌群平衡,饲料中营养物质的吸收和利用增加。长期使用恩拉霉素,细菌对其也不易产生耐药性,恩拉霉素与其他抗生素之间也不产生明显交叉耐药
二、恩拉霉素的特点
2.1恩拉霉素多由30多个氨基酸片段组成,不同来源多肽的氨基酸序列具有较强的保守性且具有以下共同特点:
(l)N端由碱性氨基酸片段组成;
(2)C端均酰胺化;
(3)绝大多数多肽在第2位均为Trp,它对杀菌活性至关重要;
(4)它们具有较广的杀菌谱2.2作用机制:恩拉霉素的作用机制与传统抗生素有很大的不同。目前,关于恩拉霉素的作用机制主要包括以下几种:
(1)离子通道的形成;
(2)抑制细胞呼吸;
 (3) 抑制细胞外膜蛋白的合成;
抑制细胞壁的形成。其中大多数学者赞成第1种作用机制。
2.3离子通道的形成   恩拉霉素分子的构成氨基酸中大多数为带正电荷的氨基酸,分子通过正电荷与细菌胞浆磷脂分子上的负电荷形成静电吸附而结合在脂质膜上,继之,恩拉霉素分子中的疏水端借助分子链的柔性插入到质膜中,进而牵引整个分子进人质膜,扰乱质膜上蛋白质和脂质原有排列秩序,再通过恩拉霉素分子间的相互位移而聚合形成跨膜离子通道。关于离子通道形成的具体过程,不同研究者提出了几种不同模式。但离子通道的形成在抗菌活性中具有重要作用。
2.4应用研究 
   恩拉霉素具有广谱杀菌作用,相对分子量较小。热稳定、水溶性好等优点,更为重要的是恩拉霉素对真核细胞几乎没有作用,仅仅作用于原核细胞和发生病变的真核细胞。在目前不少病原菌对原有抗生素逐步产生耐药性,尤其是肉用动物长期使用抗生素受到严格检查和批评的今天,恩拉霉素功能的了解以及设计一种方法来调节动物体内的功能便显得极为重要。添加和停用恩拉霉素对断奶仔猪生长性能,试验表明,日粮中添加5~20 mg/kg的恩拉霉素对仔猪具有一定的促生长作用;停用恩拉霉素并受到应激的条件下会降低断奶仔猪消化酶活性,损坏肠黏膜结构,降低仔猪消化吸收功能。
三、恩拉霉素预混剂优点
1、饲料内微量添加恩拉霉素就可起到良好的促进生长和显著提高饲料报酬的效果。
2、无论在有氧和厌氧重要重要条件下,恩拉霉素都能对革兰氏阳性菌显示良好的抗菌作用。
恩拉霉素对产气荚膜梭状芽胞杆菌作用极强,该菌是引起猪鸡生长抑制和坏死性肠炎的主要病因。
3、目前恩拉霉素尚无交叉耐药性。
4、恩拉霉素产生耐药性非常慢,目前尚未分离到对恩拉霉素耐药的产气荚膜梭状芽胞杆菌。
5、因为恩拉霉素在肠道内不吸收,所以不必担心药残问题,也无停药期。
6、恩拉霉素在饲料内性能稳定,即定在加工颗粒料过程中仍保持活性。
7、恩拉霉素可减少鸡排稀粪的情况。
8、恩拉霉素能抑制产氨微生物,因而可降低猪鸡肠内和血液内氨的浓度,从而降低畜舍中的氯气浓度。
9、恩拉霉素可减轻球虫病的临床症状,可能是由于恩拉霉素对继发感染的厌菌有极强的抑制作用
10.不會阻礙動物的嗜口性。
11.毒性極低。
12.在飼料中的安定性非常良好,由于口服不被肠管吸收,因而不会引起动物性食品药物残留问题;正因为如此,目前该产品在世界许多国家被推荐为抗生素促生长剂用;
四、恩拉霉素发展进程
   抗生素自首次以低浓度添加到动物饲料中用于促生长至今已有近60年的历史。今天,抗生素饲料添加剂在发挥促进动物生长和改善饲料利用率的同时,也产生了许多问题,特别是耐药性的产生和动物性食品中药物残留已引起社会广泛关注。由于药物残留和耐药性问题,许多传统抗生素被限制使用。恩拉霉素作为一种新型肽类抗生素,具有广谱、无残留、不产生耐药性等优点,很可能成为新型抗生素的来源。作为专用的抗生素类饲料添加剂,恩拉霉素由于其良好促生长效果,以及在公共方面的安全性,至使其在促进动物生长方面的应用正日益受到关注。
    恩拉霉素作为肽类抗生素即使在胃这样低pH条件下也表现出很高的稳定性,能抑制革兰氏阳性菌的活性,而且具有抑制梭状芽孢杆菌和杆菌类菌属形成芽孢的能力。抗菌肽一般都有很高的热稳定性,是动物饲料理想的防腐剂替代品。 
饲用抗生素类生长促进剂早在20世纪50年代就开始使用,伴随着抗生素类促生长剂的广泛使用,由此带来的问题或争论也越来越受到人们的关注,主要就是药物残留和耐药性问题。也有人认为动物长期使用低剂量的抗生素会对人类健康造成危害,但尚缺乏足够的依据。欧盟仍迫于消费者和医学方面的压力,最终采用了“预防原则”(precaution prin-cope),于1997年和1999年禁止在饲料中添加螺旋霉素、维吉尼亚霉素、杆菌肽锌和泰乐菌素。只有动物饲料专用的消化增强抗生素黄霉素、恩拉霉素、盐霉素和莫能霉素被保留下来继续作为饲料添加剂使用,同时还严格限制了不同动物不同生理阶段的使用剂量。有人对多年来抗生素在猪饲料中的应用效果分析表明:饲料中添加抗生素,猪的生长速度平均提高4%,饲料消耗降低3.5%。如果从饲料中完全去除抗生素,可能会产生以下影响:动物生产性能降低;饲料消耗增加;死亡率增加;防病、治病费用增加;淘汰率增加;更多的质量问题等。要解决这个问题,最有效的手段之一是研究抗生素新品种。目前研究证实,恩拉霉素通过一种特殊机制杀灭病原菌,具有广谱、不产生耐药性等优点。对恩拉霉素的研究开发已成为世界上研究抗生素新产品的前沿性课题,随着研究的深入,人们相继发现这类多肽抗生素还具有抗寄生虫、病毒、癌细胞等功能,尤其是随着这类多肽物质在医药学上的应用。
五、恩拉霉素饲料添加剂应用的优势及前景 
    抗生素肽类饲料添加剂-恩拉霉素是目前饲料添加剂中广泛使用的抗生素种类之一,其分子结构中基本组成单位是由多种氨基酸组成的肽链。大量研究资料表明,抗生素肽在沸水煮 30 min仍不变性失活,能耐受饲料制粒时的高温作用;规模化发酵生产抗生素肽时经高温浓缩工序,可充分杀灭菌体而不导致抗生素肽失活,产品在应用后不会出现工程菌的扩散而导致环境生态问题;肽类抗生素作为饲料添加剂对革兰氏阳性菌有强烈的抑制作用,对革兰氏阴性菌的抑制作用较弱,能够促进畜禽生长,提高饲料利用率,在肠道内抗生素肽几乎不被吸收,仅在消化道内发挥作用,动物采食后在体内一般无残留,在饲料中长期添加肽类抗生素,细菌不易获得耐药性,使用效果稳定,属无毒副作用、无钱留、无致细菌耐药性的一类环保型饲料添加剂。试验研究表明,抗生素肽用作畜禽及水产饲料添加剂,代替抗生素预防及治疗仔猪白痢及雏鸡白痢有明显效果,对猪大肠杆菌、门氏菌、金黄葡萄球菌、绿脓杆菌及白色含珠菌均有明显杀菌作用。因此,抗生素肽新产品具有良好的社会效益和环境效益,很可能成为新型抗生素的来源。
六、国内生产情况
   目前国内只有浙江海正药业和山东胜利股份生产该品种。海正药业公司从2007年开始生产恩拉霉素,该项目收入从4000万元增长至2009年的1.6亿元,从2007年开始以年均40%的增长率给海正药业带来业绩高额回报,2010年海正药业继续扩大生产规模,到2010年6月达到月产500吨规模。随着规模做大和工艺的改进,恩来霉素毛利率也逐年提高。尽管礼来公司的恩拉霉素专利已过期,价格会下降,竞争加剧,但是由于F-80生产成本不足40元/kg,而市场售价高达155元/kg,利润空间比较大,由于恩拉霉素独特的优点,市场需求量快速增加,目前是生产该品种的最佳时机,以便早日占领市场,获得较大的利润。
推荐使用剂量
仔猪饲料中添加4%恩拉霉素预混料250克/吨,或者8%恩拉霉素预混料125克/吨;
生长育肥猪饲料中添加4%恩拉霉素预混料125克/吨,或者8%恩拉霉素预混料65克/吨;
肉用仔鸡全价料中添加4%恩拉霉素预混料250克/吨,或者8%恩拉霉素预混料125克/吨;
蛋用雏鸡全价料中添加4%恩拉霉素预混料250克/吨,或者8%恩拉霉素预混料125克/吨;

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